La revolución de las CAR-T: una idea radicalmente distinta para combatir el cáncer

Durante décadas, el cáncer fue abordado principalmente con cirugía, quimioterapia y radioterapia. Tratamientos eficaces, pero a menudo poco específicos y con un alto coste físico para los pacientes. A finales del siglo XX comenzó a gestarse una idea radicalmente distinta: ¿y si, en lugar de atacar directamente al tumor, enseñáramos al propio sistema inmunitario a reconocerlo y destruirlo?

Esa pregunta sencilla, pero profundamente revolucionaria, está en la base de una de las transformaciones más importantes de la biomedicina moderna. Una revolución que hoy reconocemos gracias al trabajo pionero de Carl H. June y Michel Sadelain, galardonados con el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA en el área de Biomedicina.

Enseñar a los linfocitos T a ver lo invisible

Nuestro sistema inmunitario es extraordinario, pero no infalible. Las células tumorales, que derivan de nuestras propias células, desarrollan estrategias para “camuflarse” y pasar desapercibidas. A principios de los años noventa, Michel Sadelain comenzó a explorar cómo superar esta limitación mediante ingeniería genética: reprogramar linfocitos T para que reconocieran de forma inequívoca a las células cancerosas.

Esta idea se apoyaba en un concepto previo, los receptores de antígeno quimérico (CAR), propuestos en 1993 por el inmunólogo israelí Zelig Eshhar. Pero transformar esa idea en una terapia real era un desafío enorme. Fue el trabajo de Sadelain el que permitió convertir una hipótesis elegante en una tecnología viable. A comienzos de los 2000, su equipo logró desarrollar las llamadas CAR-T de segunda generación, capaces no solo de reconocer células tumorales, sino también de sobrevivir, expandirse y mantener su función.

Un hito clave llegó cuando demostraron que las CAR-T dirigidas contra CD19 –una proteína presente en leucemias y linfomas– podían eliminar completamente las células malignas en modelos animales. Por primera vez, quedaba claro que era posible diseñar respuestas inmunitarias “a la carta”.

Del laboratorio al paciente: el salto decisivo

Pero una cosa es que una célula modificada funcione en el laboratorio, y otra muy distinta es que lo haga dentro del cuerpo humano. Existía un temor razonable: ¿y si el propio sistema inmunitario destruía esas células reprogramadas antes de que pudieran actuar?

Aquí entra en escena Carl H. June. Su experiencia previa en terapias celulares –incluidos estudios con linfocitos T resistentes al VIH– le había demostrado que las células modificadas podían persistir en el organismo humano. Con esa base, dio el paso decisivo hacia los primeros ensayos clínicos con CAR-T.

En 2010, pacientes con leucemia en fase terminal recibieron, por primera vez, una infusión de sus propios linfocitos T modificados genéticamente. El resultado superó todas las expectativas: no solo funcionó, sino que en algunos casos lo hizo incluso mejor que en los modelos animales. La inmunoterapia celular dejaba de ser experimental para convertirse en una realidad clínica.

El primer “medicamento vivo”

Las células CAR-T han cambiado la manera en que entendemos los tratamientos médicos. No son un fármaco químico ni una molécula diseñada en un laboratorio, sino células vivas que pueden persistir durante años en el organismo, adaptarse y seguir actuando. Por eso se habla de ellas como el primer “medicamento vivo” de la historia de la medicina.

Su impacto ha sido especialmente notable en los cánceres hematológicos, como las leucemias y los linfomas de células B. En estos tumores, donde las células malignas circulan o residen en tejidos fácilmente accesibles para el sistema inmunitario, la estrategia ha demostrado tasas de respuesta sin precedentes, incluso en pacientes que habían agotado todas las opciones terapéuticas convencionales.

Sin embargo, el éxito inicial no ha detenido la investigación; al contrario, ha abierto nuevas preguntas. ¿Por qué algunos pacientes recaen tras una respuesta espectacular? ¿Qué mecanismos permiten a ciertas células tumorales escapar de nuevo al control inmunitario? ¿Cómo podemos hacer que estas terapias sean más duraderas y eficaces en un mayor número de personas?

Una de las claves está en entender que las CAR-T no actúan en el vacío. Su eficacia depende del entorno inmunológico del paciente y del propio tumor, que puede perder o reducir la expresión de las moléculas que las CAR-T reconocen, como CD19, o generar señales que frenan la respuesta inmunitaria. Por eso, una de las líneas más activas del campo se centra en combinar las CAR-T con otros tratamientos que ayuden a mantener visible al tumor y a reforzar la actividad de estas células terapéuticas.

En este contexto se enmarca el trabajo que desarrollamos en nuestro laboratorio del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC/UAM), impulsado por la Beca Leonardo en 2022, donde estudiamos qué tipos de terapias –ya existentes o en desarrollo– pueden potenciar la eficacia de las inmunoterapias, especialmente en linfomas agresivos.

Más allá del cáncer: nuevas fronteras

Lo verdaderamente fascinante de esta tecnología no es solo lo que ya ha logrado, sino lo que promete. Hoy se exploran aplicaciones de las CAR-T en enfermedades infecciosas, trastornos autoinmunes e incluso en procesos asociados al envejecimiento. Un ejemplo especialmente innovador procede de trabajos realizados en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en el laboratorio del Dr. Scott Lowe, liderados por Corina Amor –en los que ha participado Sadelain– donde se han diseñado CAR-T dirigidas contra células senescentes (células envejecidas que se acumulan en los tejidos y contribuyen al deterioro asociado a la edad). Esta línea de investigación abre la puerta a intervenciones inmunológicas que no solo traten enfermedades, sino que modulen procesos biológicos fundamentales.

Retos actuales y futuro del campo

A pesar de los éxitos, los desafíos son importantes. Las CAR-T funcionan especialmente bien en tumores de la sangre, pero su eficacia en tumores sólidos sigue siendo limitada. Identificar nuevas dianas, mejorar la infiltración de las células en el tumor y combinar estas terapias con otros fármacos que “desenmascaren” a las células cancerosas son algunas de las estrategias más activas en investigación. En este contexto, una línea clave es entender cómo otras terapias pueden potenciar la acción de las CAR-T y de la inmunoterapia en general.

La historia de las CAR-T es un ejemplo poderoso de cómo la ciencia básica, la perseverancia y la colaboración pueden transformar la medicina. Gracias a la visión de June y Sadelain, hoy no solo tratamos enfermedades: reprogramamos el sistema inmunitario para que haga lo que siempre quiso hacer, pero mejor.

Y aunque todavía quedan retos por superar, el camino está trazado. La inmunoterapia celular no es el futuro: es el presente de una medicina más precisa, más personalizada y, sobre todo, más viva.

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